Ревматоидный артрит (РА) является одним из аутоиммунных заболеваний с распространенностью 0,5−1% во всем мире, соотношение женщин к мужчинам составляет от 2: 1 до 3:1, а пик заболеваемости приходится на период между 40 и 60 годами [Aletaha D., Smolen J.S. 2018]. РА приводит к разрушению синовиальных оболочек суставов и системным проявлениям, но его патофизиология остается неясной. Многофакторная патофизиология РА включает в себя как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Среди факторов окружающей среды огромная роль отводится многочисленным инфекционным агентам. Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр (EBV) является потенциальным пусковым механизмом для развития воспалительного артрита [Leirisalo-Repo M.2003].
Впервые роль EBV в развитии РА была показана в 1978 году, когда выявили наличие антител против ядерного антигена EBV (EBNA) в EBV-трансформированных лимфоцитах [Alspaugh M.A., Jensen F.C. 1978]. Этот «ядерный антиген RA» был идентифицирован, как глицин/аланин обогащенный повтор EBNA-1. Антитела против этого повтора перекрестно реагируют с белком, присутствующим в синовиальной оболочке пациентов с РА, но отсутствующим в контрольной группе [Fox R, Sportsman R. 1986]. Также существует сходство антигенных последовательностей между белком gp110 EBV и аминокислотным motif QKRAA («общий эпитоп») β-цепи человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-DR4 [Lotz M, Roudier J. 1990]. У EBV-инфицированных людей присутствуют антитела против белка gp110, а также рецепторы Т-клеток, которые идентифицируют motif QKRAA, как в молекулах gp110, так и в молекулах HLA-DR4. Кроме того, выявлены антитела против EBV-пептида p107, основного эпитопа EBNA-1, кодируемого EBV, которые распознают и связываются с денатурированным коллагеном и кератином [Birkenfeld P. 1990]. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что молекулярная мимикрия, либо, влияя на распознавание Т-клеточным рецептором «общего эпитопа» HLA, либо посредством выработки аутоантител против белков суставов, вовлечена в патогенез заболевания РА.
Вирусный триггер РА у генетически предрасположенных пациентов срабатывает в течение многих лет [Masuko-Hongo K. 2003]. Вирус может действовать как адъювант в развитии аутоиммунитета, неспецифически стимулировать врожденные иммунные реакции, включая тучные клетки, дендритные клетки, Toll-подобные рецепторы и рецепторы комплемента [Fairweather D. 2005].
В течение последних 25 лет в мире опубликованы данные, которые показывают роль EBV в патогенезе РА [Shotaro Masuoka 2018]:
1). У пациентов с РА выявлено более высокое содержание количества копий ДНК EBV в лимфоцитах периферической крови (медиана 8,84 копий на 500 нг ДНК), при сравнении с контрольной группой (медиана 0,6 копий /500 нг ДНК), которая оставалась стабильной в течение 1 года. Уровень количества копий ДНК EBV в мононуклеарах периферической крови коррелирует с клинической активностью РА, то есть с литической фазой инфекции [Elina Kuusela 2018]. Также у пациентов с РА наличие ДНК EBV обнаруживается в синовиальной жидкости (у 47% пациентов) и в слюне [Mehraein Y. 2004; Balandraud N. Roudier J. 2018];
2). У пациентов с РА нарушена функция Т-клеток-супрессоров, специфичных для EBV, наблюдается клональная экспансия периферических CD8+ CD28— EBV-специфичных Т-клеток, [Tosato G. 1981; Klatt T. 2005].Эти клетки являются дисфункциональными, стареющими Т-клетками-супрессорами, возможно, за счет рецидивирующей стимуляции EBV и / или первичного дефекта дифференцировки и пролиферации Т-клеток при РА;
3). HLA-DRB1*0404, аллель, экспрессируется на поверхности антиген-презентирущих клеток, способствует продукции аутоантител, предрасполагая к развитию РA. У 70% пациентов экспрессируются молекулы HLA-DR, содержащие motif QKRAA/QRRAA или RRRAA (общий эпитоп) в их третьей гипервариабельной области (HVR3), который обеспечивает восприимчивость к РА. Этот motif известен как общий эпитоп. Генотипы HLA-DRB1 с HLA-DRB1*04SE (HLA-DRB1*0404, HLA-DRB1*0405, HLA-DRB1*0408), HLA-DRB1*04∶01, HLA-DRB1*01 обычно ассоциируются с высоким риском развития РА [Nathalie Balandraud 2013];
4). У пациентов с РА выявлены более высокие уровни антител против нескольких белков, кодируемых EBV, включая VCA, ранний антиген (EA), EBNA-1, и EBNA-2, чем у здоровой контрольной группы [Hazelton R.A. 1987; Ferrell P.B. 1981];
5). Латентный мембранный белок (LMP) 2A, активирует иммунорецепторы тирозином, фосфорилирует (активирует) нижестоящие белки рецептора В-клеток, таким образом, регулируя выживаемость и активацию В-клеток [Mehraein Y. 2004];
6). Большое количество плазматических клеток, продуцирующих антитела к цитруллинированному белку, которые окружают синовиальные зародышевые центры, инфицированы EBV [Croia C, 2013].
EBV, широко распространенный вирус, хорошо идентифицируемый антителами, но никогда не элиминируемый, является идеальным кандидатом для запуска хронического иммунокомплексного заболевания. Реакцию антител к EBV можно рассматривать, как одну из хронических реакций продукции аутоантител, которые необходимы для развития РА [van Delft M.A. 2020].
Механизмы, лежащие в основе роли EBV в развитии РА, могут включать:
1). Молекулярную мимикрию в инициации РА;
2). Хроническую рецидивирующую инфекцию эпителиальных клеток суставов и синовиальных В-клеток.
