Синдром Шегрена (Sjögren's syndrome, SjS) является распространенным хроническим аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется инфильтрацией лимфоцитов и воспалением в экзокринных железах, особенно в слюнных и слезных, что приводит к дисфункции секреторных желез. Подобно системной красной волчанке (СКВ) и ревматоидному артриту (РА), патогенез SjS включает сложное взаимодействие генетических, иммунных факторов и факторов окружающей среды, и лежащие в их основе молекулярные механизмы еще предстоит определить [Suyud Warno Utomo, Jemima Fajarin Putri 2020].
SjS в основном вызывает сухость слизистых полости рта, горла, носа, глаз и влагалища [Ramoscasals M. et al. 2004]. Ранее SjS подразделяли на первичный синдром Шегрена, который встречается самостоятельно, и вторичный синдром Шегрена, который связан с другими заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и системный склероз [Chen С. et al.2018]. Новые критерии American College of Rheumatology (ACR) and the European League Against Rheumatism (EULAR) больше не проводят различия между первичным и вторичным SjS. Возможно, правильнее называть SjS «перекрывающимся» с другими ревматическими заболеваниями [Wallace Z.S. et al 2019].
Серьезным осложнением SjS, связанным с повышенной смертностью, является повышенный риск развития лимфомы.
Патофизиология SjS является многофакторной, включает взаимодействие между генетическими, экзогенными и эндогенными факторами, которые могут вызывать аномальные аутоиммунные реакции, особенно опосредуемые Т- и В-лимфоцитами [Delaleu N. et al. 2008]. Запуск патогенетических механизмов развития SjS индуцируется факторами окружающей среды, в частности вирусными инфекциями в сочетании с генетической предрасположенность, эпигенетическими факторами и регуляцией продукции половых гормонов.
Одним из вирусов, участвующим в патогенезе SjS, является вирус Эпштейна-Барра (EBV), что подтверждено следующими результатами исследований [Zhiyong Liu, Aichun Chu 2021]:
1). В биопсийном материале слезных желез больных SjS выявляется высокая нагрузка ДНК EBV, что играет роль в запуске активации иммунной системы [Karameris A. 1992]. S.C. Pugfelder и соавт в своей работе показали, что последовательности ДНК EBV были выявлены в мононуклеарах периферической крови у 50% и в биопсийной ткани слезной железы у 80% пациентов SjS [Pflugfelder S.C.1990]. Кроме этого ДНК EBV была выявлена в биопсийном материале околоушной артерии и околоушной слюнной железы [Mariette X. et al.1991]. Показано, что инфицированные В-клетки у больных SjS продуцируют большее количество EBV вирусных частиц при сравнении с В-клетками у больных с системной красной волчанкой или ревматоидным артритом [Tateishi M. et al. 2010].
2). Показано, что EBV способен стимулировать продукцию белков, которые подобны В-клеточному рецептору (BCR) и имитируют передачу сигналов CD40, индуцируя сильную гиперактивность В-клеток [Dimitriou I. 2001]. Выявлена корреляционная связь между перенесенной инфекцией EBV и продукцией аутоантител против антигенов Ro/ SSA и La /SSB у пациентов с SjS [Kivity S. 2014).
3). Малая РНК, кодируемая вирусом Эпштейна-Барр (EBER), представляет собой неполиаденилированную некодирующую РНК, которая образует структуру стволовой петли путем межмолекулярного спаривания оснований, приводя к образованию молекул, подобных двухцепочечной РНК (dsRNA). В избытке она присутствует в инфицированных EBV клетках. EBER индуцирует передачу сигналов от Toll-подобного рецептора 3 (TLR3), который является сенсором вирусной двухцепочечной РНК (dsRNA) и стимулирует продукцию IFN I типа и провоспалительных цитокинов. EBER-индуцированная активация врожденного иммунитета объясняет иммунопатологические заболевания, вызванные активной EBV-инфекцией.
4). У пациентов с SjS выявлено повышение уровня экспрессии IFN альфа в слюнных железах, плазме и клетках периферической крови [ Zheng L. 2009 ]. Также повышена экспрессия генов, индуцируемых IFN альфа в периферической крови и слюнных железах пациентов. Экспрессия этих генов положительно коррелирует с титрами аутоантител против Ro60/SS-A и против La/SS-B и связана с активностью заболевания SjS [ Emamian E.S. 2009]. Основными продуцентами IFN I типа являются плазматические дендритные клетки (pDC), которые продуцируют в 1000 раз больше IFN альфа / бета по сравнению с другими типами клеток [Rönnblom L. 2001] .
5). Латентный мембранный белок 1 (LMP1), играет роль мишени для индуцированного противовирусного цитотоксического ответа Т-лимфоцитов и может индуцировать атрофию ацинусов с разрушением структуры дольки слюнной железы у пациентов SjS [Murray R.J. 1988].
Предложены следующие механизмы участия EBV в патогенезе SjS [ Fox R.I. 1999]:
- Присутствие EBV в эпителиальных клетках слюнных желез в сочетании с усилением иммунного ответа на EBV может играть роль в разрушении структуры слюнных желез у пациентов;
- Высокая нагрузка ДНК EBV в сочетании с лимфоидной инфильтрацией ткани желез не способна контролировать репликацию вируса;
- Эпителиальные клетки в биоптатах слюнных желез у пациентов с SjS экспрессируют высокий уровень антигена HLA-DR и могут презентовать EBV-ассоциированные антигены иммунным Т-клеткам у пациентов с SjS.
Таким образом, SjS может представлять собой ситуацию, при которой генетически предрасположенные индивидуумы (т.е. HLA-DR3-DQA4-DQB2) имеют стойкий, но неэффективный Т-клеточный иммунный ответ против EBV в латентном периоде. То есть, специфический вирусный антиген может быть вовлечен в развитие хронического аутоиммунного заболевания [Zhiyong Liu, Aichun Chu 2021].
