Системная красная волчанка (СКВ) — это мультисистемное заболевание, поражающее преимущественно женщин детородного возраста с хроническим рецидивирующе-ремиттирующим течением. Ключевые аспекты патофизиологии СКВ включают нарушение клиренса нуклеиновых кислот (NA), усиление реакции на интерферон I типа (IFN), нарушение толерантности В-клеток и выработку множества аутоантител, при этом образование и отложение иммунокомплексов вызывает прогрессирующее повреждение органов. Показано, что снижение иммунного контроля при хронической EBV-инфекции является одной из основных причин в развитии или обострении СКВ. Практически все взрослые пациенты с СКВ инфицированы EBV (99,5%) [James J.A. et al. 2001]. При этом инфицированность в контрольной популяции ниже и составляет только 70% [McClain M.T. 2006]. У пациентов с СКВ частота EBV-инфицированных периферических В-клеток по сравнению со здоровым контролем увеличена в 10 раз, что связано с повышением активности заболевания у пациентов с СКВ.
В опубликованных работах продемонстрирована аномально высокая вирусная нагрузка ДНК EBV в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs) у пациентов с СКВ по сравнению со здоровым контролем [Moon U.Y. et al. 2004; Lu J.Y. et al. 2007]. Kang et al. с помощью метода количественной ПЦР крови в реальном времени обнаружили увеличение нагрузки EBV в 40 раз при сравнении со здоровым контролем [2004], а Moon et al. показали увеличение нагрузки ДНК EBV у пациентов с СКВ в 15 раз [2004]. Кроме того, Lu et al. обнаружили достоверно повышенный уровень ДНК EBV в сыворотке крови у 42% обследованных пациентов с СКВ по сравнению только с 3% здоровых индивидуумов [2007].
У пациентов с СКВ наблюдается высокая экспрессия 4 вирусных мРНК: BZLF-1, LMP-1, LMP-2и EBNA-1 в мононуклеарных клетках периферической крови, что также указывает на очень активную репликацию EBV, которую трудно контролировать у пациентов с СКВ [Gross A.J. et al. 2005]. Эти данные свидетельствуют об активном литическом цикле EBV с интенсивной репликацией вируса у пациентов с СКВ. Таким образом, можно сказать, что реактивация EBV связана с развитием СКВ.
Взаимосвязь СКВ с вирусной инфекцией была выдвинута на основании некоторых ключевых наблюдений:
(а) развитие СКВ может происходить во время хронических вирусных инфекций;
(б) начало СКВ может сопровождаться вирусной инфекцией;
(в) экспериментальные данные свидетельствуют о том, что развитие СКВ могут вызывать специфические вирусные инфекции.
EBV характеризуется способностью переключаться между активным литическим циклом и латентным состоянием, из которого он может реактивироваться, в зависимости от его взаимодействия с иммунными клетками хозяина [Münz C. 2019]. Вторая ключевая особенность заключается в том, что EBV может глубоко изменять физиологическую дифференцировку В-клеток, определяя пожизненную инфекцию в В-клетках памяти [Alexander Buschle and Wolfgang Hammerschmid 2020]. Эти две фазы характеризуются экспрессией различных вирусных белков, некоторые из которых участвуют в уклонении от иммунной системы и индукции аутоиммунного процесса.
Способность EBV к инфицированию и персистированию в организме хозяина лежит в его трехстороннем эпигенетическом жизненном цикле.
1). После инфицирования В-клетки вирус активирует их рост в размерах и запускает их в несколько циклов интенсивной пролиферации, пока пролиферация не замедлится до удвоения примерно за 30 часов.
2). В клетке, где вирус находится в латентной фазе, вирус не синтезируется, но экспрессируется небольшое подмножество вирусных генов, и несколько копий вирусного генома сохраняются в виде внехромосомных плазмид.
3). При индукции третьей и литической фазы EBV экспрессируется полный набор примерно из 80 вирусных генов. Вирусная геномная ДНК реплицируется автономно, и синтезируется вирусное потомство. Инфекционные вирусные частицы высвобождаются и распространяются горизонтально в другие восприимчивые (пермиссивные) клетки или передаются другим людям [Anne Woellmer and Wolfgang Hammerschmidt 2013].
Предполагаемым механизмом увеличения вирусной нагрузки является нарушение регуляции противовирусных Т-клеточных ответов. У пациентов с СКВ наблюдается более высокий уровень продукции интерферона γ (IFNy), нарушается соотношение Т-хелперов, цитотоксических клеток. Уменьшение содержания CD8+ Т-клеток соответствует истощению субпопуляции клеток. Происходит снижение ответа цитотоксических лимфоцитов при персистенции EBV-инфекции. Это является причиной нарушения нормальной иммунорегуляции В-клеточного ответа при СКВ.
Дополнительным механизмом, с помощью которого EBV может способствовать развитию СКВ, является молекулярная мимикрия. Показано, что ядерный антиген EBNA-1 EBV перекрестно реагирует с аутоантигенами (Sm или Ro), ассоциированными с СКВ. Это приводит к продукции перекрестно-реактивных антител с последующим распространением эпитопов (части антигена), что в конечном итоге может привести к развитию СКВ [Poole B.D. et al 2006; Harley J.B., James J.A. 2005].
При СКВ поражаются В-клетки и эпителиальные клетки, которые являются основными клетками мишенями. Это объясняет общую патологию кожи и слизистых оболочек, а взаимодействие EBV и продуктов клеточного распада с аутоантителами приводит к формированию и отложению иммунных комплексов с поражением внутренних органов, в частности с развитием нефропатии.
У пациентов с СКВ выявлено значительное повышение уровня иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM антител EBV-EA/D по сравнению со здоровым контролем, что не объясняется и не зависит от иммуносупрессивной терапии или активности заболевания. Наибольшая разница наблюдалась для антител IgA EBV-EA/D (p = 0,0013) с частотой серопозитивных результатов 58% у пациентов с СКВ и 0% в контрольной группе здоровых. Повышенный уровень EBV-EA/D-специфических IgA-антител, выявляемый у пациентов с СКВ, может свидетельствовать о реактивации EBV в эпителиальных клетках или реинфицировании эпителиальных клеток после реактивации в В-клетках, что указывает на отсутствие контроля над латентной инфекцией [Draborg A. et al. 2012]. Два проведенных мета-анализа подтвердили сильную связь между сывороточными антителами против EBV (EBNA-1 и VCA IgG) и развитием СКВ, а также тот факт, что предшествующая инфекция EBV является предпосылкой для развития СКВ, по крайней мере, в некоторых этнических группах [Li Z.X., Zeng S. 2019]. На основании полученных данных EBV считается одним из мощных триггеров развития СКВ [Kamen D.L. 2014].
Последовательность событий развития СКВ можно представить следующим образом:
1). нормальный иммунитет;
2). инфицирование вирусом Эпштейна-Барр;
3). продукция антител к EBNA-1, которые связывают волчаночно-специфические аутоантигены (Sm или Ro);
4). развитие более сложных аутоиммунных реакций;
5). кульминация клинической картины заболевания.
