2. Возможные механизмы, связанные с индукцией аутоиммунитета.
Было описано несколько механизмов, которые объясняют, как вирусы могут индуцировать аутоиммунный ответ [Wucherpfennig K.W. 2001].
2.1. Молекулярная мимикрия.
Гипотеза молекулярной мимикрии предполагает, что микробные или вирусные белки, имеющие сходство последовательностей с белками человека могут активировать Т-клетки. Впервые концепция молекулярной мимикрии была продемонстрирована на экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита у кроликов. Животным был введен белок вируса гепатита В, который имел шесть аминокислотных последовательностей, идентичных структуре основного белка миелина кролика [Fujinami R.S., Oldstone M.B. 1985]. Позднее у больных было продемонстрировано разрушение ткани роговицы вирусом простого герпеса 1 типа (HSV-1), который является основной причиной развития слепоты [Zhao Z.S. et al. 1998]. Авторы работы продемонстрировали перекрестную реакцию Т-лимфоцитов с пептидом белка UL6 вируса HSV-1, тем самым показали, что вирусная инфекция может вызывать опосредованный Т-клетками аутоиммунитет путем молекулярной мимикрии. В 2009 году Münz C. и соавт. высказали гипотезу развития молекулярной мимикрии, обусловленной гибкостью распознавания мембранных рецепторов на Т-лимфоцита (TCR) и В-лимфоцитах (BCR) таким образом, что структура вирусных белков идентична структуре собственных белков человека, в результате может развиваться аутоиммунный ответ [Münz C. et al. 2009].
2.3. Обработка и презентация аутоантигенов во время инфицирования.
Вирусный белок ядерного антигена (EBNA1) EBV может перекрестно реагировать с аутоантигеном Ro (SSA) человека, в результате происходит продукция перекрестно-реактивных антител. Эти перекрестно-реактивные антитела специфичны к дополнительным реактивным аутоэпитопам и становятся специфичными для дополнительных аутоантигенов, что в конечном итоге приводит к развитию клинической картины аутоиммунного заболевания [Poole B.D. et al. 2006].
2.4. Активация лимфоцитов лимфотропным вирусом (EBV).
Инфекция EBV влияет на иммунную систему хозяина двумя путями: 1). непосредственно через инфицирование различных лимфоцитов; 2). косвенно через экспрессию многочисленных иммуномодулирующих белков [Tsurumi T. et al 2005 Adler B. et al 2005]. Инфицирование В-клеток EBV может привести к пролиферации клеток, индукции выработки ядерных аутоантител и образованию иммунных комплексов [Mascia M.T. et al 2008; Dreyfus D.H. 2017].
2.5. Роль EBV в развитии воспалительной реакции.
Вирусная инфекция приводит к развитию локальной воспалительной реакции. В результате активируются антиген-презентирующие клетки (макрофаги, дендритные клетки), усиливается обработка и презентация клеткам собственных антигенов, присутствующих в этом месте. При хронических аутоиммунных заболеваниях аналогичный процесс может привести к активации и увеличению содержания (экспансии) Т-клеток с дополнительной специфичностью.
EBV обладает уникальной способностью инфицировать, активировать и сохраняться пожизненно в В-клетках памяти, уклоняться от иммунного ответа хозяина.
EBV способствует развитию воспаления в инфицированных органах путем активации врожденной иммунной системы, посредством высвобождения молекул, которые способны активировать различные Toll-like рецепторы (TLR) и продукцию интерферона I типа (IFN I) [Severa M. et al. 2013]. EBV индуцирует активацию и экспансию аутореактивных Т-клеток, что приводит к развитию тяжелого местного воспалительного процесса и интенсивной местной продукции цитокинов [Wucherpfennig K.W.2001].
Таким образом, способность EBV стимулировать стойкую передачу сигналов TLR-like рецепторам может способствовать нарушению баланса иммунной системы с последующим развитием хронического воспаления и аутоиммунного процесса [Ning S. 2011].
2.6. Генетическая предрасположенность.
Генетическая предрасположенность к аутоиммунному заболеванию у людей обусловлена наличием нескольких локусов заболевания [Vyse T.J., Todd J.A. 1996]. То есть, только небольшая часть населения является носителем определенной комбинации генов, которая при взаимодействии с инфекционным антигеном может привести к развитию аутоиммунного заболевания.
Общие варианты генов, участвующих в патогенезе всех трех заболеваний, включают компоненты цитокиновых путей (например, IRF5, STAT4 и TNFSF4), предположительно способствуя развитию системного аутоиммунного процесса [Ice J.A. et al. 2012; Yoshioka T. et al. 2000].
Кроме того, несколько отдельных вариантов генов связаны с патогенезом конкретных заболеваний. Особенно варианты генов, вовлеченные в систему комплемента (включая ITGAM) специфичны для пациентов с СКВ [Ramos P. S. et al. 2011], а варианты генов, включающие мускариновые рецепторы (CHRM3), специфичны для пациентов с SjS [Appel S. et al. 2011]. Варианты генов, специфичные для больных РА, включают варианты PADI4, кодирующие фермент, катализирующий цитруллинацию аргининовых остатков белков [McInnes I.B., Schett G. 2011]. Таким образом, генетические (и эпигенетические) вариации могут способствовать специфическим иммунодефицитам и, тем самым, изменению иммунного ответа на EBV и изменению контроля за EBV-инфекцией. Постоянное взаимодействие между реактивацией EBV и иммунным ответом хозяина, вероятно, приводит к индивидуальным клиническим проявлениям заболевания в зависимости от генетического фона, места реактивации или реинфекции и типа инфицированной клетки [McInnes I.B., Schett G. 2011; Laichalk L.L., Thorley-Lawson DA. 2005; Appel S. et al. 2011].
