Вирус Эпштейна-Барра и системные аутоиммунные заболевания.
Часть I

Доктор медицинских наук, профессор Ракитянская И.А.
Системные аутоиммунные заболевания (SADS) представляют собой группу частично подобных синдромов, также называемых заболеваниями соединительной ткани, поскольку они часто сопровождаются воспалением соединительной ткани. SADS включают системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит (РА) и более редкие состояния Синдром Шегрена (SjS), системную склеродермию (ССк) и другие.
В качестве основного триггера развития аутоиммунного заболевания предложен вирус Эпштейна-Барр (EBV). Показано, что вирус связан с такими аутоиммунными заболеваниями, как СКВ, РА, SjS, рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника, инсулинозависимый сахарный диабет, системный склероз, миастения (myasthenia gravis или болезнь Эрба-Гольдфлама) и аутоиммунные заболевания печени.
1. Этиология этих заболеваний является многофакторной. Значение имеют генетические факторы, факторы окружающей среды, инфекции, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV). Вирус Эпштейна-Барр (EBV) может принимать участие в развитие аутоиммунного заболевания, как через общие, так и через различные генетические или приобретенные иммунодефициты.
В последние годы опубликованы многочисленные работы, в которых показана этиологическая роль активной и неконтролируемой EBV- инфекции в развитии SADS у генетически предрасположенных лиц. Это подтверждается присутствием в периферической крови дефектных EBV-инфицированных Т-лимфоцитов, повышенной вирусной нагрузкой и повышенной экспрессией белков литического репликативного цикла, а также высокими уровнями антител против EBV у пациентов с СКВ, РА и SjS [Insoo Kang et al 2004; Yu S-F. et al. 2005; Huggins M.L. et al 2005; Blaschke S. et al 2000; Takeda T. et al 2000].
Эти данные свидетельствуют о широкой распространенности EBV инфекции и частой литической реактивации EBV у пациентов с СКВ, РА и SjS. EBV способен персистировать в организме хозяина в латентной фазе очень длительное время, периодически реактивируясь и переходя в литическую репликативную фазу, что, по-видимому, способствует вспышкам обострения SADs заболевания. Нарушение баланса вирус-хозяин у восприимчивых людей может способствовать развитию аутоиммунитета.


Системные аутоиммунные заболевания (SADS) и их характеристики.

2. Возможные механизмы, связанные с индукцией аутоиммунитета.
Было описано несколько механизмов, которые объясняют, как вирусы могут индуцировать аутоиммунный ответ [Wucherpfennig K.W. 2001].
2.1. Молекулярная мимикрия.
Гипотеза молекулярной мимикрии предполагает, что микробные или вирусные белки, имеющие сходство последовательностей с белками человека могут активировать Т-клетки. Впервые концепция молекулярной мимикрии была продемонстрирована на экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита у кроликов. Животным был введен белок вируса гепатита В, который имел шесть аминокислотных последовательностей, идентичных структуре основного белка миелина кролика [Fujinami R.S., Oldstone M.B. 1985]. Позднее у больных было продемонстрировано разрушение ткани роговицы вирусом простого герпеса 1 типа (HSV-1), который является основной причиной развития слепоты [Zhao Z.S. et al. 1998]. Авторы работы продемонстрировали перекрестную реакцию Т-лимфоцитов с пептидом белка UL6 вируса HSV-1, тем самым показали, что вирусная инфекция может вызывать опосредованный Т-клетками аутоиммунитет путем молекулярной мимикрии. В 2009 году Münz C. и соавт. высказали гипотезу развития молекулярной мимикрии, обусловленной гибкостью распознавания мембранных рецепторов на Т-лимфоцита (TCR) и В-лимфоцитах (BCR) таким образом, что структура вирусных белков идентична структуре собственных белков человека, в результате может развиваться аутоиммунный ответ [Münz C. et al. 2009].
2.3. Обработка и презентация аутоантигенов во время инфицирования.
Вирусный белок ядерного антигена (EBNA1) EBV может перекрестно реагировать с аутоантигеном Ro (SSA) человека, в результате происходит продукция перекрестно-реактивных антител. Эти перекрестно-реактивные антитела специфичны к дополнительным реактивным аутоэпитопам и становятся специфичными для дополнительных аутоантигенов, что в конечном итоге приводит к развитию клинической картины аутоиммунного заболевания [Poole B.D. et al. 2006].
2.4. Активация лимфоцитов лимфотропным вирусом (EBV).
Инфекция EBV влияет на иммунную систему хозяина двумя путями: 1). непосредственно через инфицирование различных лимфоцитов; 2). косвенно через экспрессию многочисленных иммуномодулирующих белков [Tsurumi T. et al 2005 Adler B. et al 2005]. Инфицирование В-клеток EBV может привести к пролиферации клеток, индукции выработки ядерных аутоантител и образованию иммунных комплексов [Mascia M.T. et al 2008; Dreyfus D.H. 2017].
2.5. Роль EBV в развитии воспалительной реакции.
Вирусная инфекция приводит к развитию локальной воспалительной реакции. В результате активируются антиген-презентирующие клетки (макрофаги, дендритные клетки), усиливается обработка и презентация клеткам собственных антигенов, присутствующих в этом месте. При хронических аутоиммунных заболеваниях аналогичный процесс может привести к активации и увеличению содержания (экспансии) Т-клеток с дополнительной специфичностью.
EBV обладает уникальной способностью инфицировать, активировать и сохраняться пожизненно в В-клетках памяти, уклоняться от иммунного ответа хозяина.
EBV способствует развитию воспаления в инфицированных органах путем активации врожденной иммунной системы, посредством высвобождения молекул, которые способны активировать различные Toll-like рецепторы (TLR) и продукцию интерферона I типа (IFN I) [Severa M. et al. 2013]. EBV индуцирует активацию и экспансию аутореактивных Т-клеток, что приводит к развитию тяжелого местного воспалительного процесса и интенсивной местной продукции цитокинов [Wucherpfennig K.W.2001].
Таким образом, способность EBV стимулировать стойкую передачу сигналов TLR-like рецепторам может способствовать нарушению баланса иммунной системы с последующим развитием хронического воспаления и аутоиммунного процесса [Ning S. 2011].
2.6. Генетическая предрасположенность.
Генетическая предрасположенность к аутоиммунному заболеванию у людей обусловлена наличием нескольких локусов заболевания [Vyse T.J., Todd J.A. 1996]. То есть, только небольшая часть населения является носителем определенной комбинации генов, которая при взаимодействии с инфекционным антигеном может привести к развитию аутоиммунного заболевания.
Общие варианты генов, участвующих в патогенезе всех трех заболеваний, включают компоненты цитокиновых путей (например, IRF5, STAT4 и TNFSF4), предположительно способствуя развитию системного аутоиммунного процесса [Ice J.A. et al. 2012; Yoshioka T. et al. 2000].
Кроме того, несколько отдельных вариантов генов связаны с патогенезом конкретных заболеваний. Особенно варианты генов, вовлеченные в систему комплемента (включая ITGAM) специфичны для пациентов с СКВ [Ramos P. S. et al. 2011], а варианты генов, включающие мускариновые рецепторы (CHRM3), специфичны для пациентов с SjS [Appel S. et al. 2011]. Варианты генов, специфичные для больных РА, включают варианты PADI4, кодирующие фермент, катализирующий цитруллинацию аргининовых остатков белков [McInnes I.B., Schett G. 2011]. Таким образом, генетические (и эпигенетические) вариации могут способствовать специфическим иммунодефицитам и, тем самым, изменению иммунного ответа на EBV и изменению контроля за EBV-инфекцией. Постоянное взаимодействие между реактивацией EBV и иммунным ответом хозяина, вероятно, приводит к индивидуальным клиническим проявлениям заболевания в зависимости от генетического фона, места реактивации или реинфекции и типа инфицированной клетки [McInnes I.B., Schett G. 2011; Laichalk L.L., Thorley-Lawson DA. 2005; Appel S. et al. 2011].


Made on
Tilda